–

Influenza associated aspergillosis: an emerging problem

อ.นพ. ภาคภูมิ พุ่มพวง
สาขาวิชาโรคติดเชื้อและอายุรศาสตร์เขตร้อน ภาควิชาอายุรศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล

…

Invasive pulmonary aspergillosis (IPA) เป็นการติดเชื้อราชนิดรุกรานที่พบได้บ่อยในผู้ป่วยที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง เช่น ผู้ป่วยที่มีเม็ดเลือดขาวต่ำจากการได้รับยาเคมีบำบัด ผู้ป่วยที่ได้รับยาสเตียรอยด์ ผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายอวัยวะและไขกระดูก ปัจจุบันพบว่าการติดเชื้อไข้หวัดใหญ่รุนแรง เป็นปัจจัยเสี่ยงอีกอย่างที่สำคัญต่อการเกิด IPA โดยเฉพาะผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาในหออภิบาลผู้ป่วยหนัก (ICU) โดยทั้งนี้พบว่า 2 ใน 3 ของผู้ป่วยไม่มีความเสี่ยงอื่นที่ชัดเจนต่อการติดเชื้อรา Aspergillus

Epidemiology
พบมีรายงานความสัมพันธ์นี้ครั้งแรกตั้งแต่ปี 1952 แต่มีรายงานเพิ่มมากขึ้นอย่างชัดเจน หลังการระบาดของไข้หวัดใหญ่ pandemic H1N1 ในปี 2009 และเพิ่งได้รับการพิสูจน์ยืนยันถึงความสัมพันธ์ของการติดเชื้อ 2 ชนิดนี้จากงานวิจัยในช่วง 3 ปีที่ผ่านมา โดยงานวิจัยชนิด multicentre retrospective cohort ในยุโรปพบว่า ผู้ป่วย severe influenza ที่ได้รับการรักษาใน ICU มี IPA เป็นภาวะแทรกซ้อนสูงถึงร้อยละ 19 โดยพบได้ทั้ง Influenza A และ B

Pathogenesis
กลไกการก่อโรคยังไม่ชัดเจน แต่เชื่อว่าเกิดจากหลายปัจจัยคือ

1. จากตัวโรคเอง เชื้อไข้หวัดใหญ่ จะทำให้เกิดการทำลายของเยื่อบุทางเดินหายใจ (ciliated columnar epithelium) ทำให้กลไกป้องกันการติดเชื้อแทรกซ้อนด้วย mucociliary clearance สูญเสียไป และไข้หวัดใหญ่ชนิดรุนแรงจะทำให้การทำงานของ cell mediated immunity ผิดปกติ จากปฏิกิริยาตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของร่างกายที่รุนแรงต่อเชื้อไข้หวัดใหญ่ ซึ่งส่งผลให้เกิด immune paralysis ตามมา
2. จากการรักษาที่ได้รับ ยา oseltamivir ซึ่งเป็นยาในกลุ่ม neuraminidase inhibitor เพิ่มความเสี่ยงต่อการติดเชื้อ IPA โดยมีการศึกษาในหนูทดลอง พบว่าหนูที่ติดเชื้อ Aspergillus และได้รับยา oseltamivir ร่วมด้วยจะติดเชื้อรารุนแรงมากกว่าหนูที่ไม่ได้รับยาจากการตอบสนองของ cytokine ที่ลดลง นอกจากนี้ผู้ป่วยที่อยู่ใน ICU มีแนวโน้มจะได้รับยาสเตียรอยด์ร่วมด้วย ซึ่งสเตียรอยด์ส่งผลให้ทั้ง innate และ adaptive immunity ผิดปกติไป

Risk factors
ผู้ป่วยเพศชาย การได้รับยาในกลุ่มสเตียรอยด์ในขนาดที่มากกว่าหรือเท่ากับ 0.1 มก./กก./วัน ในช่วง 1 เดือนก่อนเข้ารับรักษาตัวใน ICU และค่า APACHE II score ที่สูงเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญของ IPA ในผู้ป่วยที่มี severe influenza

Clinical manifestations
Onset ของโรคค่อนข้างเร็ว (เฉลี่ย 5 วันหลังรับไว้รักษาตัวใน ICU) โดยอาการและอาการแสดงมักไม่ชัดเจน ผู้ป่วยประมาณ 15% มักมีภาวะหลอดลมอักเสบร่วมด้วย (Aspergillus tracheobronchitis) CT chest พบลักษณะ infiltrates ได้หลายรูปแบบเช่น multiple nodules, cavity แต่พบลักษณะที่ typical เช่น halo sign ได้น้อยมาก (5%)

Investigations
ตรวจทางห้องปฏิบัติการด้วยการตรวจทางกล้องจุลทรรศน์ ตรวจหาแอนติแจนและเพาะเชื้อโดย Serum galactomannan และ BAL galactomannan มีความไวร้อยละ 64-71 และ 94 ตามลำดับ ซึ่งเป็นความไวที่ค่อนข้างสูง เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยอื่นที่ไม่มีภาวะ neutropenia เช่นผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายอวัยวะ

Treatment
ยาที่เป็นทางเลือกแรกคือ voriconazole และ isavuconazole แต่แนะนำให้ใช้ยา voriconazole เนื่องจากมีข้อมูลมากกว่าในผู้ป่วย ICU โดยเฉพาะผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย ECMO และยาชนิดนี้สามารถตรวจติดตามระดับยาในเลือดได้ (therapeutic drug monitoring)

Prognosis
ภาวะนี้มีอัตราตายสูง โดยเฉพาะผู้ป่วยที่ได้รับยาต้านเชื้อราช้า โดยการศึกษาในไต้หวันพบว่าอัตราการตายของผู้ป่วยไข้หวัดใหญ่รุนแรงที่มี IPA ร่วมด้วย สูงกว่าผู้ป่วยที่มี coinfection ชนิดอื่นและผู้ป่วยที่ไม่มี IPA อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (ร้อยละ 67 ร้อยละ 24 และร้อยละ 15 ตามลำดับ)

Conclusion
Invasive pulmonary aspergillosis เป็นภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญและรุนแรงของ severe influenza โดยเกิดขึ้นได้รวดเร็วภายในสัปดาห์แรกของการรับไว้รักษาใน ICU แพทย์จึงควรต้องตระหนักถึงภาวะนี้ ให้การวินิจฉัยและรักษาโดยเร็ว เพื่อลดอัตราการตายจากภาวะดังกล่าว

…

Reference
1. Vanderbeke L, Spriet I, Breynaert C, et al. Invasive pulmonary aspergillosis complicating severe influenza: epidemiology, diagnosis and treatment. Curr Opin Infect Dis 2018;31:471-80.
2. Schauwvlieghe AFAD, Rjinders BJ, Philips N, et al. Invasive aspergillosis in patients admitted to the intensive care unit with severe influenza: a retrospective cohort study. Lancet Resp Med 2018;6:782-92.
3. Ku YH, Chan KS, Yang CC, et al. Higher mortality of severe influenza patients with probable aspergillosis than those with and without other coinfections. J Forensic 2017;116:660-70
4. Huang L, Zhang N, Huang X, et al. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with influenza infection: a retrospective study and review of the literature. Clin Respir J 2019. doi:10.1111/crj.12995.
5. Dewi IMW, Cunha C, Vanderbeke L, et al. Oseltamivir affects host defense against invasive pulmonary aspergillosis. Abstract presented at ECCMID 2018, Madrid.